1953, à New York. Un ancien drogué, Bill Lee, devenu exterminateur de cafards, est mis sous les verrous par deux agents de la brigade des stupéfiants. Dans le commissariat, un insecte géant le charge d’une étrange commission à transmettre dans le cadre d’une incompréhensible mission d’espionnage. Tout à sa tâche, Bill Lee découvre que sa femme se drogue avec de la poudre insecticide. Le docteur Benway lui prescrit un puissant narcoleptique mais, à son retour, Bill Lee constate que sa femme le trompe avec deux amis à la fois. Il cause accidentellement sa mort et s’enfuit dans le secteur international de Tanger, Interzone, où un extraterrestre, un Mugwump, le rejoint…

Cronenberg coule son film dans la mémoire de William Burroughs dévorée par la drogue et recompose une vision fantasmée de l’exil. Loin de s’engager dans une restitution fidèle du roman jugé inadaptable, il s’inspire de la vie de l’écrivain telle qu’elle est rapportée dans ses romans.